我协会副会长、四川大学华西医院血液内科牛挺团队和生物治疗全国重点实验室仝爱平团队于2024年1月在Signal Transduction and Targeted Therapy正式发表研究文章“Fc receptor-like 5 (FCRL5)-directed CAR-T cells exhibit antitumor activity against multiple myeloma”。该研究设计并构建靶向FCRL5的CAR-T细胞，通过体外共培养及体内异种移植模型评估了其细胞毒性。进一步通过整合IL-15提高了CAR-T细胞存活率和疗效。自分泌IL-15的FCRL5 CAR-T细胞在抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖及溶解肿瘤方面显示出强大效果，为MM治疗提供了新的免疫治疗策略。

        嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)疗法在治疗MM方面取得了显著进展，但目前用于MM免疫治疗的 CAR-T 细胞靶标存在局限性，部分患者出现治疗后抗原丢失导致复发。因此，寻找新靶点成为解决CAR-T细胞治疗MM的有效策略。

        本研究首先对MM患者测序数据及骨髓样本进行检测分析，发现MM患者肿瘤细胞内FCRL5表达水平升高，1q21扩增患者肿瘤细胞表面FCRL5表达量也显著增高。此外，经历靶向BCMA CAR-T细胞治疗后复发的MM患者浆细胞FCRL5表达升高，且FCRL5表达与无病生存时间相关（图1）。基于此，表明FCRL5可能是MM治疗的潜在靶点。

图1　FCRL5 在多发性骨髓瘤患者中的表达

图2　FCRL5 CAR-T细胞在体内外对MM抑制作用

鉴于CAR-T治疗中面临T细胞持久性的挑战，本研究进一步构建自分泌IL-15的FCRL5 CAR-T细胞，分泌IL-15的FCRL5 CAR-T细胞表现出显著的抗肿瘤功效，能有效抑制MM细胞的增殖，并减少T细胞耗竭，促进向中央记忆细胞表型分化，最终提高CAR-T细胞存活率和疗效（图3）。

图3　FCRL5 CAR-T/ IL-15细胞长期显著抑制MM增殖

在异种移植模型和皮下瘤小鼠模型中， FCRL5 CAR-T/IL-15也有效地抑制了肿瘤增殖，延长荷瘤肿瘤小鼠生存时间，此外，FCRL5 CAR-T/IL-15细胞浸润能力增强，并在肿瘤中向中心记忆型T细胞分化，并伴有PD-1表达减少（图4）。

图4　FCRL5 CAR-T/IL-15细胞显著抑制MM体内生长并延长其生存

文章来源：大刊论文解读公众号